Zasady onkotermii – hipertermia miejscowa

Metoda ta pozostawała zapomniana przez wieki, a jej ponowne przebudzenie pod koniec XVIII wieku wiąże się wprowadzeniem metody hipertermii głębokiej za pomocą fal  elektromagnetycznych.

Pomysł miejscowego przegrzania tkanki nowotworowej był całkiem prosty. Miał zadziałać podobnie jak brygada straży pożarnej, która chroniąc dom przed nadchodzącym strumieniem ognia używa kontr strumienia, niszcząc wszystkie możliwe materiały palne w sąsiedztwie domu i nie dając szansy nadchodzącej katastrofie na rozprzestrzenianie. Lokalne przegrzanie działa na podobnej zasadzie, poprzez dodatkowe wzmacnianie i tak wysokiego metabolizmu guza bez dostarczania dodatkowych składników odżywczych z jego sąsiedztwa.

Wysoki metabolizm wyczerpuje źródła energii guza, prowadzi do ciężkiej hiopksji, kwasicy i niedobru ATP, co zabija bardzo wymagające komórki nowotworu. W dalszych badaniach ten prosty obraz okazał się bardziej skomplikowany, uwzględniając specyficzne reakcje na stres, podwyższoną wrażliwość na leki i zwiększony przepływ krwi sprzyjający wyższemu stężeniu  leku i tlenu w guzie,  zwiększając skuteczność chemio- i radioterapii, a nawet ponownie uwrażliwiając przypadki oporne na leczenie.

Ponadto dostrzeżono liczne dodatkowe efekty hipertermii, takie jak wyższa temperatura bazowa, zwężenie naczyń przy wyższych temperaturach, modyfikacja błony komórkowej, zmniejszenie poziomu ATP, zwiększenie stężenia kwasu mlekowego, spadek poziomu replikacji DNA, stymulacja układu odpornościowego, produkcja dodatkowych protein szoku cieplnego, itp.

Istnieją liczne badania wykazujące pozytywne efekty hipertermii in vitro, in vivo, w badaniach przedklinicznych i klinicznych, zarówno w zastosowaniach leczniczych jak i paliatywnych.

Wyniki są bardzo obiecujące i znacząco wykazują leczącą moc hipertermii. Według innych badań wyniki hipertermii pozostają rozczarowaniem. Między innymi próba powtórzenia sztandarowego badania w dziedzinie hipertermii onkologicznej okazała się fiaskiem- nie udało się powtórzyć oczekiwanych wyników. Wyjaśnienie jest proste: brakuje punktu odniesienia.

Punktem odniesienia (parametrem, który jest podstawą do porównania wyników) była temperatura. W tym przypadku,  przyczyna niepowodzenia była wyraźna: temperatura nie jest wystarczająco obiektywna, by być punktem odniesienia w hipertermii. Ponadto opublikowano kilka obserwacji zjawiska wzmożenia rozsiewu komórek nowotworowych, mogącego zwiększyć ryzyko przerzutów.

Te kontrowersyjne wyniki są wyzwaniem, przynosząc wiele dalszych pytań i wątpliwości. Tak czy inaczej, po każdej publikacji oczekuje się nowych badań klinicznych i wynalezienia nowej, skuteczniejszej technologii. Zmiana podejścia do hipertermii w onkologii jest więc kwestią rozwojową.

Źródłem problemów jest temperatura. Podgrzewanie miejscowe mimo swojej nazwy nie ogranicza się do działania w jednym obszarze. Temperatura zawsze rozprzestrzenia się w środowisku, dąży do wyrównania. Temperatura nie może zostać skupiona w jednym miejscu, tylko energia może być skoncentrowana w konkretnej objętości.

Skoro dystrybucja temperatury i energii są różne, niemożliwe jest dopasowanie poziomu pochłaniania (SAR- specific absorption rate) do rosnącej temperatury. Ilość utraconej energii różni się w zależności od aktualnych warunków, a zgodnie z podstawowym prawem natury, temperatura zanika w środowisku. Każde ognisko energii służy jako źródło ciepła ogrzewając swoje otoczenie.

Nawet jeśli leczenie miejscowe jest dobrze skupione, temperatura przejawia tendencję do wyrównywania; ognisko ciepła z czasem powiększa się, w związku z obecnością czynnika bardzo efektywnie wzmagającego wymianę ciepła- przepływu krwi. Ogrzany guz silnie wymienia ciepło ze zdrowym otoczeniem, ognisko przegrzania stopniowo poszerza się, dodatkowo zwiększając ukrwienie. Ten niepożądany skutek ma istotne negatywne konsekwencje- niekontrolowane ogrzewanie oraz dodatkowe zaopatrzenie zasobów guza.

Hipertermia prawidłowo zogniskowana w obrębie guza, dopasowana idealnie do jego zarysów byłaby swego rodzaju operacją wycięcia zmiany chorobowej. Jednakże nowotwór z definicji nie jest chorobą miejscową, niesie więc ze sobą niebezpieczeństwo rozsiewu, które może nie być już leczone miejscowo. Terapia powinna dawać możliwość rozróżnienia na poziomie komórkowym pomiędzy tkanką zdrową a nowotworową, co więcej odszukać każdą komórkę rakową.

Powyższe wyzwania są zdecydowanie złożone, co może uczynić leczenie hipertermii niekontrolowanym. Ten rodzaj problemów mógł być powodem kontrowersyjnych wyników i wpłynąć na niedostateczną akceptację konwencjonalnej hipertermii.

Wyżej wymienione zadania potrzebują jasnego mechanizmu selekcji złośliwych komórek, oraz precyzyjnej regulacji, aby uniknąć wspierania rozrostu guza przez mechanizmy homeostazy. Współczesna onkotermia unika powyższych kontrowersji, ponieważ nie ogrzewa organizmu ogólnie, tylko ingeruje w sposób celowany na poziomie komórkowym. Onkotermia opiera się na specjalnym mechanizmie uwolnienia temperatury na poziomie komórkowym, który ma wysoką skuteczność, jest wybiórczy, efektywny oraz możliwy do kontrolowania.

Onkotermia stworzyła nowy paradygmat. Stanowi rozwiązanie problemu kontroli temperatury, biorąc pod uwagę reakcję fizjologiczną pacjentów. Onkotermia używa techniki nano-grzewczej celem selekcji i skutecznego ogrzania błony komórkowej komórek nowotworowych. Ogrzewanie jest skoncentrowane głównie na błonie komórkowej, tak aby zakres energii mógł być dokładnie kontrolowany, bez znacznej jej utraty i bez niepożądanych skutków ogrzewania otoczenia wokół guza.

Onkotermia stosuje uwolnienie energii w nano-skali na błonę komórek złośliwych, selekcjonując je na podstawie podwyższonego przewodnictwa elektrycznego. Terapia ta jest rodzajem hipertermii z procesem nagrzewania w zakresie skali nano. W przeciwieństwie do ogólnego podgrzewania wszystkich komórek używanego w hipertermii, onkotermia mikroskopowo selekcjonuje i atakuje tylko te złośliwe. Jej działanie jest bardzo proste.

Wiązka o modulowanej częstotliwości w zakresie fal radiowych (RF) przepływa przez zmianę. Główne biofizyczne skutki tego mechanizmu bazują na pomysłach dwóch laureatów nagrody Nobla (O. Warburg i Szent-Gyorgyi), oraz najbardziej współczesnej z dziedzin fizjologii,  fizjologii fraktalnej.

Używając powyższych nowoczesnych osiągnięć fizjologii, onkotermia rozwiązuje problemy klasycznej hipertermii. Jej kluczem do sukcesu jest właśnie skala nano, kontrolująca podgrzewanie. Oncoterapia stwarza wewnętrzną dystrybucję energii, która nie tylko działa ogólnie, ale również tam gdzie energia może być zastosowana w najbardziej optymalny sposób. Powyższy efekt jest skomplikowany. Naturalnie, wchłaniana energia podnosi temperaturę. Zdeponowanie energii  zwiększa temperaturę danego miejsca, jednak może ona wywołać także inne zmiany.

Tak jak w przypadku radioterapii, wzrost temperatury i możliwość oparzenia powierzchniowego jest tylko naturalnym efektem ubocznym, ale wciąż nie tym  pożądanym. Oczekiwanym działaniem jest uszkodzenie błon komórkowych, zniszczenie wiązań chemicznych i zmiana struktury. Jest oczywistym, że gdy temperatura jest wystarczająco wysoka, spowoduje ową zmianę struktury.

W tym przypadku, wszystko to dostosowuje się do przeciętnej energii systemu (jeśli mamy tłuste naczynia po obiedzie, powinniśmy je umyć wyłącznie w ciepłej wodzie, ale mądra gospodyni domowa z pewnością ma jakiś detergent, który pozwoliłby zredukować temperaturę wody i wykonać zadanie tam gdzie potrzeba – przy powierzchni naczynia i nie marnować energii na nieistotne czynności).

Jeśli temperatura w tkance wzrośnie samoistnie zwiększy to ryzyko oparzenia, a zadanie selektywnego „rozpoznania” komórek nowotworowych nie uda się ze względu na automatyczne zanikanie temperatury w większej objętości. Energia musi zostać prowadzona nie tyle równo do celu, co precyzyjnie do miejsca w skali mikroskopowej, w którym chcemy dokonać zniszczeń (jak w przypadku promieniowania jonizującego).

Co jest celem?  Nie może być nim komórkowe wnętrze (jądro i DNA), ponieważ stosowane promieniowanie niejonizujące nie posiada dość energii. Uszkodzenie jądra komórkowego potrzebuje wysokiej temperatury, zatem początkowy problem nie zostaje rozwiązany. Celem jest błona komórkowa! Jeśli podtrzymamy prąd w macierzy pozakomórkowej,  energia  rozgrzeje tylko elektrolit i przepływ gorąca zacznie się z obszaru zewnątrz do wewnątrzkomórkowego poprzez błonę.

Towarzyszący temu przepływowi gorąca przepływ jonów oraz wody, zmienią równowagę potencjałów Hodgkin-Huxley’a , błona stanie się bardziej przepuszczalna, a następnie ulegnie zniszczeniu (tak czy inaczej, przepuszczalna błona może być pomocna w zniszczeniu złośliwych komórek ze względu na duże stężenie wewnątrzkomórkowych HSP (białek szoku cieplnego), które przemieszczając się przez błonę o zwiększonej przepuszczalności poza komórkę, inicjują apoptozę i pobudzają systemowe reakcje immunologiczne).

Filozofia onkotermii opiera się na użyciu naturalnych procesów organizmu. Selekcjonuje złośliwe komórki i działa w przeciwieństwie do klasycznej hipertermii przez mechanizmy fizjologicznych reakcji homeostazy (przepływ gorąca przez błonę jest wspierany polem elektrycznym). Jest to naturalne i zgodne z homeostazą, nie powodując przeciwnych mechanizmów kompensacyjnych. Podstawowym zadaniem jest skierowanie fizjologicznej odpowiedzi na standardową, zdrową linie obrony. Pozytywne pętle sprzężenia zwrotnego (efekty lawinowe), które mogą niszczyć normalną równowagę homeostazy, muszą zostać przerwane.

Podobnie jak inne metody hipertermii w onkologii, onkotermia nie jest zazwyczaj stosowana w pierwszej kolejności. Większość pacjentów jest już w zaawansowanym stadium choroby gdy przechodzą pierwszą sesję terapii. Z reguły decyduje się na oncotermię, gdy „złote standardy” leczenia zawiodą. Na takim etapie  zazwyczaj obecne są już przerzuty odległe i proste  leczenie miejscowe już nie wystarcza.

Najbardziej zagrażającymi życiu pacjentów są przerzuty do kluczowych narządów. Głównym zadaniem terapii jest niedopuszczenie do rozwoju obecnych przerzutów oraz blokowanie dalszego rozsiewu. Jednakże onkotermia jest leczeniem miejscowym. Oczywiście leczenie przerzutów jest możliwe z użyciem metody działającej lokalnie, sekwencyjnie jedna zmiana po drugiej; niestety, proces rozsiewu jest zazwyczaj szybszy niż możliwe działanie uzdrawiające. Onkotermia poczyniła również postępy w efektywności ogólnoustrojowej.

Onkotermia stymuluje wytworzenie ochronnego płaszcza limfocytów wokół tkanki złośliwej podobnego jak w procesach gojenia ran. Badania histologiczne ukazują “otorbienie” guza, co zostało rozpoznane jako inwazja krwinek białych do zmiany. Zaobserwowana inwazja krwinek białych sugeruje czynne reakcje immunologiczne, a zostało w ostatnim czasie stwierdzone, że terapia wywołuje ekspresję MPO w otoczeniu guza, dobrze izolując guz od jego środowiska i blokując migrację komórek złośliwych z tego obszaru.

Onkotermia, według obserwacji na poziomie makro- i mikromorfologii, zabija komórki głównie przez apoptozę, poprzez aktywację supresorów guza p53, relokalizację β-kateniny jądrowej, aktywację wczesnej ścieżki apoptozy  (poprzez Kaspazę 3) oraz późnej ścieżki apoptozy (Tunel). Defragmentacja DNA w sposób oczywisty jest dowodem apoptozy.

Brak adhezji międzykomórkowej jest typowy dla komórek nowotworowych, które są autonomiczne, co umożliwia rozsiew ogólnoustrojowy. Leczenie oncotermią odbudowuje zespół E-kadheryno-kateniny. W ten sposób zwiększa adhezję międzykomórkową, przyczyniając się do mechanicznej integralności tkanki, co zmniejsza aktywność przerzutową.

Głównym zagrożeniem ze strony nowotworów złośliwych są przerzuty do narządów kluczowych dla życia. Nowotwory złośliwe są z definicji chorobą ogólnoustrojową i nie można ich postrzegać wyłącznie lokalnie. Transportowane z krwią komórki mogą zostać łatwo przechwycone przez mózg,  płuca,  nerki,  wątrobę, itp., powodując śmierć. Wyzwaniem onkoterapii jest rozpoznanie guza na tyle wcześnie, aby na tyle, na ile to możliwe powstrzymać rozsiew nowotworowy.

Okotermia pomaga w tworzeniu połączeń międzykomórkowych w tym właśnie celu. Blokowanie rozprzestrzeniania jest jednak tylko częścią rozwiązania problemu wzrostu nowotworu. Mikro- i makroprzerzuty, które już się  dokonały mogą stać się źródłem dalszego rozsiewu, a więc lokalne leczenie ogniska pierwotnego jak i rozpoznanych ognisk wtórnych ma istotne działanie ogólnoustrojowe.

Badania krwi przed i zaraz po terapii wykazują dwa takie systemowe działania: spadek agregacji erytrocytów i wyższą ruchliwość neutrofili.

Te obserwacje popierają hipotezę, że terapia działa również ogólnoustrojowo, pomimo miejscowej aplikacji leczenia. Efekt pozamiejscowy (efekt widza, analogicznie do zaobserwowanego przy radioterapii) został udowodniony w badaniach in vivo oraz eksperymenty na myszach laboratoryjnych szczepu BALB/c. Efekt sąsiedztwa został zaobserwowany również w przypadku klinicznym.

Szczegółowy opis metody, jej teoria i praktyka została opisana szczegółowo w poniższej książce:

Szasz A, Szasz N, Szasz O (2010) Onkotermia – zasady i praktyka, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg (pp.570)