Hipertermia w nawrotowym raku piersi

W pierwszym randomizowanym badaniu, opublikowanym w 1991 roku przez Pereza i wsp. ^[2], nie stwierdzono istotnego wzrostu nowotworów u pacjentów z powierzchownymi nowotworami podczas dodawania hipertermii do radioterapii, w porównaniu z samą radioterapią. Wynikało to z niskiej jakości promieniowania oraz nieodpowiedniej techniki grzewczej. Późniejsza analiza tego samego badania oceniającego podgrupy pacjentów wykazała jednak, że całkowity wskaźnik odpowiedzi na leczenie skojarzone u pacjentów z nawrotami piersi wynosił 52%, a średnica zmiany wynosiła 3 cm, podczas gdy w przypadku samego promieniowania odsetek ten wynosił 39%.

W 1996 r. przeanalizowano 5 badań III fazy dotyczących radioterapii/hipertermii (RT/HT) i wykazano, że połączenie RT/HT jest lepsze niż sama radioterapia w przypadku nawrotowego raka piersi. Całkowity wskaźnik odpowiedzi RT/HT wyniósł 59% w porównaniu z 41% (p < 0,001) w grupie poddanej jedynie konwencjonalnej wysokodawkowej radioterapii lub tylko powtórnemu promieniowaniu niskodawkowemu. Największy efekt zaobserwowano u pacjentów ze wznowami w uprzednio napromienionych obszarach (57% RT/HT vs. 31% RT), natomiast nie stwierdzono zwiększonej toksyczności. 3-letni wskaźnik kontroli miejscowej był lepszy (40% vs 20%), gdy do promieniowania dodawano hipertermię ^[3].

W 2005 r. opublikowano wyniki randomizowanego badania III fazy dotyczącej wykorzystania radioterapii z lub bez hipertermii w obrębie powierzchownych zmian chorobowych, przeprowadzonych na Duke University ^[4]. Spośród tych pacjentów, 65% miało nawrót choroby w obrębie piersi lub ściany klatki piersiowej. Całkowita odpowiedź wyniosła 66,1% w grupie z terapią skojarzoną, a 42,3% w grupie z promieniowaniem. Parametr temperatury (CEM 43°C T90) był silnym czynnikiem prognostycznym wskaźnika odpowiedzi.

Największą korzyść odnieśli pacjenci leczeni ponownym promieniowaniem, u których całkowity współczynnik odpowiedzi na leczenie skojarzone wynosił 68,2%, w porównaniu z 23,5% w grupie z pojedynczym promienowaniem. Toksyczność poprzez hipertermię była niska i na ogół zgłaszano oparzenia klasy 1, tylko u 3 chorych występowały oparzenia trzeciego stopnia ^[4].

Hipertermia z radioterapią jest bardzo przydatna w przypadku nieoperacyjnych nawrotów w obrębie ściany klatki piersiowej po leczeniu pierwotnym. Zostało to wykazane w badaniach Duke University, gdzie średnia przeżywalność grupy wynosiła 14,3 miesiąca. Pacjenci ci byli poddawani intensywnej radioterapii (85%) i systematycznej terapii (89%). Analizując pacjentów według ich odpowiedzi, osoby osiągające pełną odpowiedź (80%) przeżywały średnio 23 miesiące, podczas gdy osoby, które obecna była częściowa odpowiedź (20%), miały średnią przeżycia 5,4 miesiąca (p = 0,01) ^[5].

W 2002 r. badanie I/II fazy z zastosowaniem liposomalnej doksorubicyny (Cae-lix®), radioterapii i hipertermii podawanej w nawrotowym raku piersi wykazało obiektywną, mierzalną odpowiedź u wszystkich pacjentów przy pełnej odpowiedzi na poziomie 20%. Najlepsze wyniki uzyskano, gdy czas między wchłonięciem leku a hipertermią nie przekraczał 12 godzin, a temperatura T90 przekraczała 44°C [6].

W 2014 roku podobne badania nad liposomalną doksorubicyną w połączeniu z radioterapią i hipertermią wykazały 5-letnią średnią przeżycia (89%) u pacjentów z nawrotowym rakiem piersi ^[7]. Parametr CEM 43°C T90 skorelowano z odpowiedzią. Te doświadczenia w zakresie trimodalności potwierdziły możliwość ponownego napromieniowania w połączeniu z hipertermią i liposomalną doksorubicyną, a także korelację między wynikami a osiągniętym poziomem temperatury oraz znaczenie odstępu czasu między podaniem leku a podaniem hipertermii.

Badania doświadczalne wykazały istotnie lepsze wyniki w uwalnianiu leków, gdy podawano wrażliwe na temperaturę liposomy zawierające doksorubicynę (Thermodox®) zamiast wolnej doksorbicyny lub doksorubicyny zawartej w konwencjonalnych liposomach.

Hipertermia lokalna w nawrotowym raku piersi została uwzględniona w holenderskich wytycznych. W wytycznych Krajowej Sieci Kompleksowych Badań nad Rakiem (NCCN-Breast Cancer, MS-24, 2007) w leczeniu nawrotów piersi zalecana jest hipertermia. Hipertermia lokalna została również uwzględniona w wytycznych dotyczących praktyki klinicznej Grupy Roboczej Europejskiej Sieci Sarcoma (w Europejskim Towarzystwie Onkologii Medycznej (ESMO) ^[8,9].

Źródła:

1. Valdagni R, Amichetti M, Pani G: Radical radiation alone versus radical radiation plus microwave hyper-thermia for N3 (TNM-UICC) neck nodes: a prospec-tive randomized clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 15: 13–24.
2.  Perez CA, Pajak T, Emami B, Hornback NB, Tup-chong L, Rubin P: Randomized phase III study com-paring irradiation and hyperthermia with irradiation alone in superficial measurable tumors. Am J Clin Oncol 1991; 14: 133–141.
3.  Vernon CC, Hand JW, Field SB, Machin D, Whaley JB, van der Zee J, van Putten WLJ, van Rhoon GC, van Dijk JDP, Gonzalez Gonzalez D, et al.: Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of su-perficial localized breast cancer: results from five ran-domized controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 35: 731–744.
4.  Jones EL, Oleson JR, Prosnitz LR, Samulski TV, Vu-jaskovic Z, Yu D, Sanders LL, Dewhirst MW: Ran-domized trial of hyperthermia and radiation for super-ficial tumors. J Clin Oncol 2005; 23: 3079–3085.
5.  Zagar T, Higgins KA, Jones EL: Durable palliation of breast cancer chest wall recurrence with radiation ther-apy, hyperthermia, and chemotherapy. Radiother Oncol 2010; 97: 535–540.
6.  Kouloulias VE, Dardoufas CE, Kouvaris JR, et al.: Lipo-somal doxorubicin in conjunction with reirradiation and local hyperthermia treatment in recurrent breast cancer: a phase I/II trial. Clin Cancer Res 2002; 8: 374–382.
7. Zagar T, Vujaskovic Z, Formenti S, et al.: Two phase I dose-escalation/pharmacokinetics studies of low tem-perature liposomal doxorubicin and mild local hyper-thermia in heavily pretreated patients with local re-gionally recurrent breast cancer. Phase I study. Int J Hyperthermia 2014; 30: 285–292.
8. European Sarcoma Network Working Group: Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014; 25: 102–112.
9. Januszewski A, Stebbing J: Hyperthermia in cancer: is it coming of age? Lancet Oncol 2014; 15: 565–566.