Hipertermia lokalna (Onkotermia)- badania kliniczne

Hipertermia lokalna (Onkotermia) jest metodą terapii, której głównym mechanizmem działania jest nanopromieniowanie skutkujące indukcją apoptozy zdolnej jednocześnie do wywoływania śmierci komórki na drodze procesów immunologicznych. Prezentowany raport ma na celu podsumowanie wyników badań nad stosowaniem Hipertermii lokalnej (Onkotermii) w leczeniu zaawansowanych postaci glejaków, raków płuc, trzustki, jajnika, szyjki macicy, mięsaków oraz przerzutów zlokalizowanych w wątrobie.

Wiele jest zalet stosowania onkotermii w leczeniu nowotworów, mimo to terapia ta nie stała się jeszcze dobrze przyjętym sposobem leczenia chorób onkologicznych. Uważam, że powinniśmy się zastanowić nad słowami Alberta Einsteina ^[5]: „Gdy zaakceptujemy nasze ograniczenia, możemy je pokonać”. Zgłębianie i analizowanie problemów prowadzi do ich rozwiązania ^[6], proszę to potraktować jako jedno z przesłań mojej poniższej pracy.

Kliniczne zastosowanie hipertermii boryka się z różnymi kontrowersjami, które podważają jej wartość terapeutyczną. Jednym z problemów jest samoobrona organizmu przed zwróconą wobec tkanek wyższą temperaturą poprzez natychmiastowe indukowanie procesów mających na celu jej ochłodzenie. Zwiększony przepływ krwi dostarcza więcej składników odżywczych, które wspomagają rozwój guza.

Rozpoczyna się niekontrolowana rywalizacja pomiędzy termicznym niszczeniem komórek, a stymulowaniem ich rozrostu połączonego ze zwiększonym ryzykiem rozsiania choroby. Pojawiające się wyzwania są ewidentnymi przykładami problemów będących skutkiem niewłaściwego podejścia do medycyny „W którym momencie medycyna poszła w złą stronę?”^[7]: złożoność problemu została zlekceważona, pomimo że „choroba nie jest zaburzeniem regularności, ale zaburzeniem homeostazy/ złożoności” ^[7].

Einstein stwierdził ^[5]: „Nie możemy rozwiązywać problemów używając takiego samego schematu myślowego, który doprowadził do ich powstania.” Musimy wziąć pod uwagę fizjologiczną kompleksowość problemu. Połączenie podgrzewania tkanek z zastosowaniem modulowanego pola elektrycznego (onkotermia) zmienia paradygmat hipertermii.

Większość powyższych wyzwań związanych z lokalną hipertermią ma związek z brakiem poprawnego i kontrolowanego dostarczania energii do miejsca jego przeznaczenia. Pożądana temperatura osiągana jest w wyniku absorpcji energii, która nie jest, wbrew oczekiwaniom, dostarczana precyzyjnie do wskazanego miejsca. Komórki nowotworowe różnią się pod wieloma względami od zdrowych komórek naszego ciała, co daje podstawę do ich właściwego przesiewu podczas terapii.

Tempo metabolizmu komórek rakowych i zdrowych drastycznie się różni (efekt Warburga , ^[8]) co powoduje znaczące zmiany w gromadzeniu się kationów i anionów w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, co z kolei skutkuje tworzeniem się dodatkowych dróg przewodzących prąd elektryczny. Oprócz selekcji makroskopowej, obserwuje się również selekcję mikroskopową. Są to dobrze zdefiniowane różnice w stałej dielektrycznej zewnątrzkomórkowych elektrolitów obserwowane w bezpośrednim sąsiedztwie komórek nowotworowych i zdrowych (Efekt Szentgyörgyi ^[9]).

Te mechanizmy powodują zwiększone przewodzenie prądu w sąsiedztwie komórek nowotworowych. Błona komórkowa posiada również inne właściwości związane ze stałą dielektryczną (efekt Schwana, ^[10]). Rozproszenie β i δ może być użyte w celu ukierunkowania grup międzybłonowych białek, tzw. tratw. Podgrzewanie tratw błonowych nie ogranicza się wyłącznie do spotęgowania temperatury wobec tych nano-grup, ale także ma zdolność do indukowania sygnałów rozpoczynających proces apoptozy zabijając komórki (nanotermia).

Selekcja może zostać przeprowadzona na podstawie różnic budowy (rozpoznawanie patologicznego wzoru) komórek nowotworowych i zdrowych (fizjologia fraktalna ^[11]). Realizacja techniczna tej metody jest omówiona gdzie indziej ^{[13], [14]}.

Onkotermia została poddana różnorodnym badaniom klinicznym, głównie w fazie II. Wszystkie te retrospektywne wyniki badań są porównywane do rezultatów zgromadzonych w bazach danych oraz innych metod leczniczych, dając statystyczne dowody na zasadność stosowania onkotermii.

Badania kliniczne obejmowały różne zmiany chorobowe. Średnia liczba Pacjentów biorących udział w badaniach to 53, z 116 różnymi zmianami. Największa liczba chorych, którzy wzięli udział w badaniach fazy III to 211 (NSCLC- rak niedrobnokomórkowy)^[16]. Średni stosunek wpływu onkotermii (stosunek średniego przeżycia pacjentów odpowiadających na leczenie do pacjentów nieodpowiadających na terapię) był 5.1.

Niektóre wyniki zasługują na specjalną uwagę: glejaki ^[17], ^[18], [19], [20], [21]; raki wątrobowokomórkowe (HCC)^[22], raki pierwotne lub przerzutowe wątroby ^[23],^[24]; przerzuty raka niedrobnokomórkowego do kości ^[25] ,raki trzustki ^[26]; ^[27]; raki szyjki macicy ^[28], raki jajnika ^[29], raki prostaty ^[30], raki tkanek miękkich, mięsaki ^[31], raki dróg żółciowych ^[32]. Zgromadzone na podstawie licznych przypadków dane pokazują nadzwyczajny wzrost (minimum 20%) odsetka przeżyć wciągu 1 roku.

Obecnie urządzenia do onkotermii są używane w ponad 30 krajach na 5 kontynentach, zastosowanie tej terapii sięga przynajmniej 200 tysięcy przypadków rocznie, zarówno w małych szpitalach jak i w dużych ośrodkach klinicznych. Do dnia dzisiejszego przeprowadzono 62 badania kliniczne poświęcone onkotermii, obejmujące 3790 pacjentów.

W toku są kolejne badania kliniczne, które swoją uwagę skupiły na działaniu onkotermii wobec zaawansowanych raków jajnika, piersi, trzustki, wątroby, jelita grubego i przełyku. Ponadto wiele ośrodków uniwersyteckich także przeprowadza różnorodne badania kliniczne i przedkliniczne sprawdzające skuteczność tej onkoterapii.

Onkotermia rozwija nową gałąź miejscowego leczenia hipertermią. Zdając sobie sprawę z faktu, że nowotwór złośliwy nie jest chorobą o ograniczonym zasięgu i nie może być leczony wyłącznie lokalnie, onkotermia ukierunkowuję się w stronę systemowych efektów terapii.

Onkotermia zabija komórki nowotworowe na drodze apoptozy [33]oraz stymuluje molekularny wzorzec uszkodzenia, w którym udział biorą ciałka apoptyczne, kalretikulina oraz uwalnianie HMBB1, ekspresja HSP70, HSP90 i receptora DR5.

Ten szlak prowadzi do śmierci komórek na drodze procesów immunologicznych, co może skutkować pożądanym „efektem sąsiedztwa” [35](efekt leczenia stwierdzany w miejscu odległym od miejsca bezpośredniego aplikowania terapii). Na tej podstawie można traktować onkotermię jako nowy rodzaj „szczepionki nowotworowej”[36].

Wojna przeciwko nowotworom [37] jeszcze się nie zakończyła. Onkotermia jest nową metodą walki, oddanym wojownikiem, który za pomocą nanopromieniowania i hipertermii może pomóc w przezwyciężaniu raka.

Onkotermia cieszy się dużymi sukcesami klinicznymi, nawet w zaawansowanych przypadkach, badania naukowe dają mocne podstawy do zastosowania onkotermii u wielu chorych z zaawansowaną chorobą pierwotną jak i odległymi przerzutami.

Podziękowania

Jestem wdzięczny Dr.O.Szasz za jego ogromne wsparcie i pomoc w tworzeniu tego artykułu.
Praca ta poświęcona jest pamięci Reka Szasz.

Bibliografia

[1] Molls M (1992) Hyperthermia – the actual role in radiation oncology and future prospects. Strahlenterapie und
Oncologie 168:183-190
[2] Seegenschmiedt MH, Feldmann HJ, Wust P (1995) Hyperthermia – its actual role is radiation oncology.
Strahlentherapie und Oncologie 171:560-572
[3] Wust P, Rau B, Gemmler M et al (1995) Radio-thermotherapy in multimodal surgical treatment concepts.
Onkologie 18(2):110-121
[4] Overgaard J (1989) The current and potential role of hyperthermia in radiotherapy. Int J Rad Oncol Biol Phys
16(3):535-549
[5] Calaprice A, (2005), The New Quotable Einstein, Princeton University Press, NJ, US
[6] Szasz A (2013) “Quo vadis” oncologic hyperthermia?, Conference Papers in Medicine, Vol. 2013, Article ID
201671, http://dx.doi.org/10.1155/2013/201671, Hindawi
[7] West B.J. (2006) Where Medicine Went Wrong: Rediscovering the Path to Complexity (Studies of Nonlinear
Phenomena in Life Science), World Scientific, ISBN-10: 9812568832
[8] Warburg O (1966) Oxygen, The Creator of Differentiation, Biochemical Energetics, Academic Press, New York,
1966; (Warburg O: The Prime Cause and Prevention of Cancer, Revised lecture at the meeting of the NobelLaureates
on June 30, 1966 at Lindau, Lake Constance, Germany)
[9] Szentgyorgyi A (1968) Bioelectronics, A Study on Cellular Regulations, Defense and Cancer. Acad. Press, New
York, London
[10] Schwan, H.P.: Determination of biological impedances. In: Physical Techniques in Biological Research, vol. 6,
pp 323-406, Academic Press, New York (1963)
[11] Bassingthwaighte JB, Leibovitch LS, West BJ (1994) Fractal Physiology. Oxford Univ. Press, New York,
Oxford
[12] Szasz O, Andocs G, Meggyeshazi N. (2013) Modulation effect in oncothermia, Conference Papers in Medicine,
Volume 2013 (2013), ID 398678, http://dx.doi.org/10.1155/2013/398678
[13] Szasz O (2013) Burden of oncothermia: Why is it special?, Conference Papers in Medicine, Vol. 2013, Article
ID 938689, http://dx.doi.org/10.1155/2013/938689, Hindawi
[14] Szasz A, Szasz O, Szasz N (2006) Physical background and technical realizations of hyperthermia in book ed.
Baronzio GF and Hager ED, Hyperthermia in cancer treatment: A primer, Landes Bioscience/Eurekah.com
[15] Szasz A, Szasz N, Szasz O (2013) Local hyperthermia in oncology, in book ed. Huilgol N: Hyperthermia,
chapter 1, InTech, Croatia
[16] Szasz A. (2014) Current Status of Oncothermia Therapy for Lung Cancer, The Korean journal of thoracic and
cardiovascular surgery 47:2 2014 Apr p. 77-93
[17] Sahinbas H, Groenemeyer D, Boecher E, Szasz A (2007) Retrospective clinical study of adjuvant
electrohyperthermia treatment for advanced braingliomas, Deutsche Zeitschrift fuer Onkologie, 39:154-160

[18] Hager ED et al (2003) The treatment of patients with high-grade malignant gliomas with RF-hyperthermia.
Proc Am Soc Clin Oncol 22: 2003
[19] Hager ED et al (2008) Prospective phase II trial for recurrent high-grade malignant gliomas with capacitive
coupled low radiofrequency (LRF) deep hyperthermia. J Clin Oncol, 26:2047
[20] Fiorentini G, Giovanis P, Rossi S, Dentico P, Paola R, Turrisi G, Bernardeschi P (2006) A phase II clinical study
on relapsed malignant gliomas treated with electro-hyperthermia. In Vivo, 20:721–724
[21] Wismeth C, Dudel C, Pascher C et al (2010) Transcranial electro-hyperthermia combined with alkylating
chemotherapy in patients with relapsed high-grade gliomas – Phase I clinical results. J Neurooncol 98(3):395–
405
[22] Gadaleta-Caldarola G, Infusino S, et.al. (2014) Sorafenib and locoregional deep electro-hyperthermia in
advanced hepatocellular carcinoma. A phase II study, Oncol Lett, (4):1783-1787
[23] Hager ED et al (1999) Deep hyperthermia with radiofrequencies in patients with liver metastases from
colorectal cancer. Anticancer Res 19(4C):3403–3408
[24] Ferrari VD, De Ponti S, Valcamonico F et al (2007) Deep electro-hyperthermia (EHY) with or without thermoactive
agents in patients with advanced hepatic cell carcinoma: phase II study. J Clin Oncol 25:18S, 15168
[25] Rubovszky G, Nagy T, Szász A, et.al. (2013) Successful treatment of solitary bone metastasis of non-small cell
lung cancer with bevacizumab and hyperthermia, Pathol Oncol Res, (1):119-22, doi: 10.1007/s12253-012-9551-
7
[26] Dani A, Varkonyi A, Magyar T, Szász A (2008) Clinical study for advanced pancreas cancer treated by
oncothermia. Forum Hyperthermie, 1:13-20
[27] Volovat C, Volovat SR, et.al. (2014) Second-line chemotherapy with Gemcitabine and Oxaliplatin in
combination with loco-regional hyperthermia (EHY-2000) in patients with refractory metastatic pancreatic
cancer – preliminary results of a prospective trial, Romanian Reports in Physics, Vol. 66, No. 1, pp. 166-174
[28] Pesti L, Dankovics Zs, Lorencz P, Csejtei A. (2013) Treatment of advanced cervical cancer with complex
chemoradio – hyperthermia, Conference Papers in Medicine, Volume 2013, ID 192435,
http://dx.doi.org/10.1155/2013/192435
[29] Fiorentini G, Montagnanai F, Vaira M, DeSimone M; Intraperitoneal cisplatine and paclitaxel combined with
external capacitive hyperthermia in patients with relapsed epithelial ovarian cancer : a phase II clinical study,
International Oncothermia Symposium, Cologne, Germany, Nov.22-23, 2010; http://www.iosymposium.com/oncothermia/2010/pres/Fiorentini2.PDF

[30] Douwes FR, Lieberman S, (2002) Radiofrequency Transurethral Hyperthermia and Complete Androgen
Blockade. Alternative & Complementary Therapies, pp. 149-156
[31] Volovat SR, Volovat C, et.al. (2014) The results of combination of ifosfamid and locoregional hyperthermia
(EHY 2000) in patients with advanced abdominal soft-tissue sarcoma after relapse of first line chemotherapy,
Romanian Reports in Physics, Vol. 66, No. 1, pp. 175-181
[32] Mambrini A, Del Freo A, et.al. (2007) Intra-arterial and systemic chemotherapy plus external hyperthermia in
unresectable biliary cancer, Clin Oncol (R coll Radiol) 19(10):808-806
[33] Meggyeshazi N, Andocs G, Balogh L, Balla P, et.al. (2014) DNA fragmentation and caspase-independent
programmed cell death by modulated electrohyperthermia, Strahlenther Onkol, DOI 10.1007/s00066-014-0617-
1, Springer-Verlag Berlin Heidelberg
[34] Andocs G, Meggyeshazi N, Balogh L, Spisak S, et.al. (2014) Upregulation of heat shock proteins and the
promotion of damage-associated molecular pattern signals in a colorectal cancer model by modulated
electrohyperthermia, Cell Stress and Chaperones, DOI 10.1007/s12192-014-0523-6, Springer
[35] Andocs G, Meggyeshazi N, Okamoto Y, Balogh L, Szasz O (2013) Bystander effect of oncothermia, Vol. 2013,
Article ID 953482, http://dx.doi.org/10.1155/2013/953482, Hindawi
[36] Andocs G, Szasz A, Iluri N, Szasz O (2014) Tumor vaccination patent, EP2703001 A1
[37] National Cancer Act (1971) (declared by Richard Nixon)